Опис

Леналідомід (CC-5013) є похідним талідоміду та імуномодулятором для перорального прийому.Леналідомід (CC-5013) є лігандом убіквітин-Е3-лігази головного мозку (CRBN), і він викликає селективне убіквітинування та деградацію двох лімфоїдних факторів транскрипції, IKZF1 та IKZF3, убіквітин-лігазою CRBN-CRL4.Леналідомід (CC-5013) специфічно пригнічує ріст зрілих В-клітинних лімфом, включаючи множинну мієлому, і індукує вивільнення IL-2 з Т-клітин.

Фон

Леналідомід (також відомий як CC-5013), пероральний похідний талідоміду, є протипухлинним засобом, який проявляє протипухлинну активність за допомогою різноманітних механізмів, включаючи активацію імунної системи, пригнічення ангіогенезу та пряму протипухлинну дію.Його детально вивчали для лікування множинної мієломи та мієлодиспластичного синдрому, а також лімфопроліферативних захворювань, включаючи хронічний лімфолейкоз (ХЛЛ) та неходжкінську лімфому.Згідно з недавніми дослідженнями, ліналідомід сприяє і відновлює функцію імунної системи у пацієнтів з ХЛЛ, викликаючи надмірну експресію костимулюючих молекул у лейкемічних лімфоцитах для відновлення гуморального імунітету та вироблення імуноглобулінів, а також покращуючи здатність Т-клітин і лейкемічних клітин утворювати синапси з Т. лімфоцити.

Довідка

Ана Пілар Гонсалес-Родрігес, Анхель Р. Пайєр, Андреа Асебес-Уерта, Летисія Ерго-Запіко, Моніка Вілла-Альварес, Естер Гонсалес-Гарсія і Сегундо Гонсалес.Леналідомід і хронічний лімфолейкоз.BioMed Research International 2013.

В пробірці

Леналідомід є потужним у стимуляції проліферації Т-клітин та IFN-γ і виробництво ІЛ-2.Було показано, що леналідомід пригнічує вироблення прозапальних цитокінів TNF-α, IL-1, IL-6, IL-12 і підвищують вироблення протизапального цитокіну IL-10 з людських PBMC.Леналідомід безпосередньо знижує продукцію IL-6, а також пригнічує взаємодію клітин множинної мієломи (ММ) і стромальних клітин кісткового мозку (BMSC), що посилює апоптоз клітин мієломи [2].Дозозалежна взаємодія з комплексом CRBN-DDB1 спостерігається при прийомі талідоміду, леналідоміду та помалідоміду зі значеннями IC50 ~30μМ, ~3μМ і ~3μМ, відповідно, ці клітини зі зниженою експресією CRBN (U266-CRBN60 і U266-CRBN75) менш чутливі, ніж батьківські клітини, до антипроліферативних ефектів леналідоміду в діапазоні доза-відповідь від 0,01 до 10μМ[3].Леналідомід, аналог талідоміду, функціонує як молекулярний клей між цереброном убіквітин-лігази людини E3 і CKI.α показано, що індукує убіквітинування та деградацію цієї кінази, таким чином імовірно вбиваючи лейкемічні клітини шляхом активації p53.

Токсичність леналідоміду досягає доз до 15, 22,5 та 45 мг/кг шляхом внутрішньовенного, внутрішньовенного та перорального введення.Обмежені розчинністю в нашому розчиннику для дозування PBS, ці максимально досяжні дози леналідоміду добре переносяться, за винятком однієї смерті миші (із чотирьох загальних доз) при в/в дозі 15 мг/кг.Примітно, що ніяких інших токсичних ефектів у дослідженні не спостерігалося при внутрішньовенних дозах 15 мг/кг (n=3) або 10 мг/кг (n=45) або при будь-якому іншому рівні доз в/в, внутрішньовенно та перорально.

Зберігання

Хімічна структура

Пов'язані біологічні дані

Пов'язані біологічні дані