опис

Леналідомід (CC-5013) є похідним талідоміду та перорально активним імуномодулятором. Леналідомід (CC-5013) є лігандом убіквітин-лігази E3 cereblon (CRBN), і він викликає селективне убіквітування та деградацію двох лімфоїдних факторів транскрипції, IKZF1 та IKZF3, убіквітин-лігазою CRBN-CRL4. Леналідомід (CC-5013) специфічно пригнічує ріст зрілих В-клітинних лімфом, включаючи множинну мієлому, і індукує вивільнення IL-2 з Т-клітин.

Фон

Леналідомід (також відомий як CC-5013), пероральний похідний талідоміду, є протипухлинним засобом, що виявляє протипухлинну дію за допомогою різноманітних механізмів, включаючи активацію імунної системи, інгібування ангіогенезу та пряму протипухлинну дію. Його широко вивчали для лікування множинної мієломи та мієлодиспластичного синдрому, а також лімфопроліферативних захворювань, включаючи хронічний лімфолейкоз (ХЛЛ) і неходжкінську лімфому. Згідно з останніми дослідженнями, ліналідомід сприяє і відновлює функцію імунної системи у пацієнтів з ХЛЛ, індукуючи надмірну експресію костимулюючих молекул у лейкозних лімфоцитах для відновлення гуморального імунітету та вироблення імуноглобулінів, а також покращуючи здатність Т-клітин і лейкозних клітин утворювати синапси з Т лімфоцити.

довідка

Ана Пілар Гонсалес-Родрігес, Анхель Р. Паєр, Андреа Асебес-Уерта, Летісія Ерго-Запіко, Моніка Вілья-Альварес, Естер Гонсалес-Гарсія та Сегундо Гонсалес. Леналідомід і хронічний лімфолейкоз. BioMed Research International 2013.

In Vitro

Леналідомід потужно стимулює проліферацію Т-клітин і IFN-γ і виробництво ІЛ-2. Показано, що леналідомід пригнічує вироблення прозапальних цитокінів TNF-αIL-1, IL-6, IL-12 і підвищують вироблення протизапального цитокіну IL-10 з PBMC людини. Леналідомід знижує вироблення IL-6 безпосередньо, а також шляхом інгібування взаємодії клітин множинної мієломи (MM) і стромальних клітин кісткового мозку (BMSC), що посилює апоптоз клітин мієломи [2]. Дозозалежна взаємодія з комплексом CRBN-DDB1 спостерігається з талідомідом, леналідомідом і помалідомідом зі значеннями IC50 ~30μМ, ~3μМ і ~3μМ, відповідно. Ці клітини зі зниженою експресією CRBN (U266-CRBN60 та U266-CRBN75) менш чутливі, ніж батьківські клітини, до антипроліферативних ефектів леналідоміду в діапазоні доза-відповідь від 0,01 до 10μM[3]. Леналідомід, аналог талідоміду, функціонує як молекулярний клей між убіквітин-лігазою E3 людини cereblon і CKIα показано, що індукує убіквітування та деградацію цієї кінази, таким чином, ймовірно, вбиваючи лейкозні клітини шляхом активації p53.

Токсичність леналідоміду в дозах до 15, 22,5 та 45 мг/кг при внутрішньовенному, внутрішньовенному та внутрішньовенному введенні. Ці максимально досяжні дози леналідоміду, обмежені розчинністю в нашому розчиннику для дозування PBS, добре переносяться, за винятком смерті однієї миші (із чотирьох загальних доз) при внутрішньовенній дозі 15 мг/кг. Слід зазначити, що жодних інших токсичних ефектів у дослідженні не спостерігалося при внутрішньовенних дозах 15 мг/кг (n=3) або 10 мг/кг (n=45) або при будь-якому іншому рівні дози шляхом внутрішньовенного, внутрішньовенного та перорального введення.

Зберігання

Хімічна структура

Пов’язані біологічні дані

Пов’язані біологічні дані