Фон

Апіксабан є високоселективним і оборотним інгібітором фактора Ха зі значеннями Ki 0,08 нМ і 0,17 нМ у людини та кролика відповідно [1].

Фактор X, також відомий як епонім фактора Стюарта-Прауера, є ферментом каскаду коагуляції. Фактор X активується шляхом гідролізу в фактор Xa обома факторами IX. Фактор Xa є активованою формою тромбокінази фактора згортання крові. Інгібування фактора Xa може запропонувати альтернативний метод антикоагуляції. Прямі інгібітори Xa є популярними антикоагулянтами [2].

In vitro: Apixabanhas продемонстрували високий ступінь активності, селективності та ефективності щодо фактора Xa з Ki 0,08 нМ та 0,17 нМ для фактора Xa людини та фактора Xa кролика відповідно [1]. Апіксабан подовжував час згортання нормальної плазми людини з концентраціями (EC2x) 3,6, 0,37, 7,4 і 0,4 мкМ, які необхідні відповідно для подвоєння протромбінового часу (ПЧ), модифікованого протромбінового часу (мПЧ), активованого часткового тромбопластинового часу ( АЧТЧ) і HepTest. Крім того, апіксабан продемонстрував найвищу ефективність у плазмі крові людини та кролика, але меншу ефективність у плазмі крові щурів та собак у аналізах ПЧ та АЧТЧ [3].

In vivo: апіксабан продемонстрував чудову фармакокінетику з дуже низьким кліренсом (Cl: 0,02 л кг-1 год-1) і низьким об’ємом розподілу (Vdss: 0,2 л/кг) у собаки. Крім того, апіксабан також продемонстрував помірний період напіввиведення з T1/2 5,8 години та добру біодоступність при пероральному прийомі (F: 58%) [1]. У моделях тромбозу артеріовенозного шунта (AVST), венозного тромбозу (VT) і електрично опосередкованого тромбозу сонної артерії (ECAT) у кроликів апіксабан викликав антитромботичні ефекти з EC50 270 нМ, 110 нМ і 70 нМ залежно від дози [3]. ]. Апіксабан суттєво інгібував активність фактора Xa з IC50 0,22 мкМ у кроликів ex vivo [4]. У шимпанзе апіксабан також продемонстрував малий об’єм розподілу (Vdss: 0,17 л кг-1), низький системний кліренс (Cl: 0,018 л кг-1 год-1) і добру біодоступність при пероральному прийомі (F: 59%) [5].

Література:
Pinto DJP, Orwat MJ, Koch S та ін. Відкриття 1-(4-метоксифеніл)-7-оксо-6-(4-(2-оксопіперидин-1-іл)феніл)-4,5,6,7-тетрагідро-1Н-піразоло [3, 4- c] піридин-3-карбоксамід (апіксабан, BMS-562247), дуже потужний, селективний, ефективний і перорально біодоступний інгібітор фактора згортання крові Xa[J]. Журнал медичної хімії, 2007, 50(22): 5339-5356.
Sidhu P S. Прямі інгібітори фактора Xa як антикоагулянти [J].
Wong PC, Crain EJ, Xin B та ін. Апіксабан, пероральний, прямий і високоселективний інгібітор фактора Ха: in vitro, антитромботичні та антигемостатичні дослідження [J]. Журнал тромбозу та гемостазу, 2008, 6(5): 820-829.
Zhang D, He K, Raghavan N та ін. Метаболізм, фармакокінетика та фармакодинаміка інгібітора фактора Ха апіксабану у кроликів [J]. Журнал тромбозу та тромболізису, 2010, 29(1): 70-80.
He K, Luettgen JM, Zhang D та ін. Доклінічна фармакокінетика та фармакодинаміка апіксабану, потужного та селективного інгібітора фактора Xa [J]. European journal of drug metabolism and pharmacokinetics, 2011, 36(3): 129-139.

Апіксабан є високоселективним і оборотним інгібітором фактора Ха зі значеннями Ki 0,08 нМ і 0,17 нМ у людини та кролика відповідно [1].

Фактор X, також відомий як епонім фактора Стюарта-Прауера, є ферментом каскаду коагуляції. Фактор X активується шляхом гідролізу в фактор Xa обома факторами IX. Фактор Xa є активованою формою тромбокінази фактора згортання крові. Інгібування фактора Xa може запропонувати альтернативний метод антикоагуляції. Прямі інгібітори Xa є популярними антикоагулянтами [2].

In vitro: Apixabanhas продемонстрували високий ступінь активності, селективності та ефективності щодо фактора Xa з Ki 0,08 нМ та 0,17 нМ для фактора Xa людини та фактора Xa кролика відповідно [1]. Апіксабан подовжував час згортання нормальної плазми людини з концентраціями (EC2x) 3,6, 0,37, 7,4 і 0,4 мкМ, які необхідні відповідно для подвоєння протромбінового часу (ПЧ), модифікованого протромбінового часу (мПЧ), активованого часткового тромбопластинового часу ( АЧТЧ) і HepTest. Крім того, апіксабан продемонстрував найвищу ефективність у плазмі крові людини та кролика, але меншу ефективність у плазмі крові щурів та собак у аналізах ПЧ та АЧТЧ [3].

In vivo: апіксабан продемонстрував чудову фармакокінетику з дуже низьким кліренсом (Cl: 0,02 л кг-1 год-1) і низьким об’ємом розподілу (Vdss: 0,2 л/кг) у собаки. Крім того, апіксабан також продемонстрував помірний період напіввиведення з T1/2 5,8 години та добру біодоступність при пероральному прийомі (F: 58%) [1]. У моделях тромбозу артеріовенозного шунта (AVST), венозного тромбозу (VT) і електрично опосередкованого тромбозу сонної артерії (ECAT) у кроликів апіксабан викликав антитромботичні ефекти з EC50 270 нМ, 110 нМ і 70 нМ залежно від дози [3]. ]. Апіксабан суттєво інгібував активність фактора Xa з IC50 0,22 мкМ у кроликів ex vivo [4]. У шимпанзе апіксабан також продемонстрував малий об’єм розподілу (Vdss: 0,17 л кг-1), низький системний кліренс (Cl: 0,018 л кг-1 год-1) і добру біодоступність при пероральному прийомі (F: 59%) [5].

Література:
Pinto DJP, Orwat MJ, Koch S та ін. Відкриття 1-(4-метоксифеніл)-7-оксо-6-(4-(2-оксопіперидин-1-іл)феніл)-4,5,6,7-тетрагідро-1Н-піразоло [3, 4- c] піридин-3-карбоксамід (апіксабан, BMS-562247), дуже потужний, селективний, ефективний і перорально біодоступний інгібітор фактора згортання крові Xa[J]. Журнал медичної хімії, 2007, 50(22): 5339-5356.
Sidhu P S. Прямі інгібітори фактора Xa як антикоагулянти [J].
Wong PC, Crain EJ, Xin B та ін. Апіксабан, пероральний, прямий і високоселективний інгібітор фактора Ха: in vitro, антитромботичні та антигемостатичні дослідження [J]. Журнал тромбозу та гемостазу, 2008, 6(5): 820-829.
Zhang D, He K, Raghavan N та ін. Метаболізм, фармакокінетика та фармакодинаміка інгібітора фактора Ха апіксабану у кроликів [J]. Журнал тромбозу та тромболізису, 2010, 29(1): 70-80.
He K, Luettgen JM, Zhang D та ін. Доклінічна фармакокінетика та фармакодинаміка апіксабану, потужного та селективного інгібітора фактора Xa [J]. European journal of drug metabolism and pharmacokinetics, 2011, 36(3): 129-139.

Хімічна структура