Фон

Езетиміб є потужним і новим інгібітором всмоктування холестерину [1].

Холестерин є молекулою ліпідів і необхідний для побудови та підтримки структурної цілісності та плинності мембран.Крім того, він служить попередником вітаміну D, жовчних кислот і стероїдних гормонів.

У диференційованих клітинах Caco-2, інкубованих з каротиноїдом (1 мкМ), езетиміб (10 мг/л) пригнічував транспорт каротиноїду з 50% пригніченням ɑ-каротину та β-каротину.Крім того, він інгібував транспорт β-криптоксантину, лікопіну та лютеїну:зеаксантину (1:1).У той же час езетиміб пригнічував транспорт холестерину на 31%.Езетиміб знижував експресію поверхневих рецепторів SR-BI, транспортера касети, що зв’язує АТФ, підсімейства A (ABCA1), білка Німана-Піка типу C1 Like 1 (NPC1L1) і рецептора ретиноїдної кислоти (RAR)γ, білків, що зв’язують стерин-регулятор, SREBP -1 і SREBP-2, а також X-рецептор печінки (LXR)β [3].

У мишей з нокаутом аполіпопротеїну Е (apoE-/-) езетиміб (3 мг/кг) пригнічував всмоктування холестерину на 90%.Езетиміб знижує рівень холестерину в плазмі крові, підвищує рівень ЛПВЩ і пригнічує прогресування атеросклерозу [1].У дослідженнях III фази на людях езетиміб (10 мг) значно знижував рівні холестерину ЛПНЩ, загального холестерину та тригліцеридів та підвищував рівень холестерину ЛПВЩ [2].

Посилання:
[1].Davis HR Jr, Compton DS, Hoos L та ін.Езетиміб, потужний інгібітор абсорбції холестерину, пригнічує розвиток атеросклерозу у мишей з нокаутом ApoE.Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2001, 21(12): 2032-2038.
[2].Кладер Дж.В.Відкриття езетимібу: погляд ззовні рецептора.J Med Chem, 2004, 47(1): 1-9.
[3].Під час A, Доусон HD, Харрісон EH.Транспорт каротиноїдів зменшується, а експресія транспортерів ліпідів SR-BI, NPC1L1 і ABCA1 знижується в клітинах Caco-2, які обробляються езетимібом.Дж. Нутр, 2005, 135 (10): 2305-2312.

Опис

Езетиміб (SCH 58235) є потужним інгібітором абсорбції холестерину.Езетиміб є інгібітором Niemann-Pick C1-like1 (NPC1L1) і є потужним активатором Nrf2.

В пробірці

Езетиміб (Eze) діє як потужний активатор Nrf2, не викликаючи цитотоксичності.Езетиміб посилює трансактивацію Nrf2, як було виявлено аналізом люциферазного репортера.Езетиміб також посилює регуляцію цільових генів Nrf2, включаючи GSTA1, гемоксигеназу-1 (HO-1) і Nqo-1 в клітинах Hepa1c1c7 і MEF.Езетиміб посилює регуляцію цільових генів Nrf2 в клітинах Nrf2+/+ MEF, тоді як ця індукція повністю блокується в клітинах Nrf2-/- MEF.У сукупності езетиміб діє як новий індуктор Nrf2 незалежним від АФК способом [1].Людські гепатоцити huh7 попередньо обробляють езетимібом (10μМ, 1 год) і інкубували з пальмітиновою кислотою (РА, 0,5 мМ, 24 год) для індукування стеатозу печінки.Лікування езетимібом значно знижує рівень тригліцеридів (ТГ), що підвищуються на ПА, що відповідає нашим дослідженням на тваринах.Лікування ПА призводило до зниження експресії мРНК ATG5, ATG6 і ATG7 приблизно на 20%, яке було збільшено під час лікування езетимібом.Крім того, лікування езетимібом значно підвищило індуковане ПА зниження кількості білка LC3[2].

MCE незалежно не підтвердив точність цих методів.Вони лише для довідки.

Введення езетимібу (Eze) зменшує масу печінки мишей, яких годували дієтою з дефіцитом метіоніну та холіну (MCD).Це узгоджується з сприятливим впливом езетимібу на стеатоз печінки.Гістологія печінки показує яскраво виражені множинні макровезикулярні краплі жиру у мишей на дієті MCD, але лікування езетимібом помітно зменшує кількість і розмір цих крапель.Крім того, езетиміб значно послаблює фіброз печінки у мишей, яких годують дієтою MCD [1].Рівні ліпідів у крові та печінці, включаючи TG, вільні жирні кислоти (FFA) і загальний холестерин (TC), значно знижені у щурів OLETF, які отримували езетиміб.Крім того, у щурів OLETF спостерігається вищий рівень глюкози, інсуліну, HOMA-IR, TG, FFA і TC в сироватці, ніж у тварин LETF, які значно знижуються під дією езетимібу.Крім того, гістологічний аналіз показав, що контрольні щури OLETF показали більші ліпідні краплі в гепатоцитах, ніж контрольні LETO відповідного віку, які ослаблюються введенням езетимібу [2].

Зберігання

Хімічна структура