Фон

Езетиміб є потужним і новим інгібітором всмоктування холестерину [1].

Холестерин — це молекула ліпідів, необхідна для побудови та підтримки структурної цілісності та текучості мембран. Крім того, він служить попередником вітаміну D, жовчних кислот і стероїдних гормонів.

У диференційованих клітинах Caco-2, інкубованих з каротиноїдом (1 мкМ), езетиміб (10 мг/л) інгібував транспорт каротиноїдів із 50% інгібуванням ɑ-каротину та β-каротину. Крім того, він пригнічує транспортування β-криптоксантину, лікопіну та лютеїну:зеаксантину (1:1). Водночас езетиміб пригнічував транспорт холестерину на 31%. Езетиміб знижував експресію поверхневих рецепторів SR-BI, касетного транспортера, що зв’язує АТФ, підродини A (ABCA1), білка типу C1 Like 1 за Німанном-Піком (NPC1L1) і рецептора ретиноїдної кислоти (RAR)γ, білків, що зв’язують стерин-регуляторні елементи, SREBP -1 і SREBP-2, а також рецептор печінки X (LXR)β [3].

У мишей з нокаутом аполіпопротеїну Е (apoE-/-) езетиміб (3 мг/кг) пригнічував всмоктування холестерину на 90%. Езетиміб знижує рівень холестерину в плазмі крові, підвищує рівень ЛПВЩ і пригнічує прогресування атеросклерозу [1]. У фазі ІІІ досліджень на людях езетиміб (10 мг) значно знижував рівень холестерину ЛПНЩ, загального холестерину та тригліцеридів і підвищував рівень холестерину ЛПВЩ [2].

Література:
[1]. Davis HR Jr, Compton DS, Hoos L та ін. Езетиміб, потужний інгібітор абсорбції холестерину, пригнічує розвиток атеросклерозу у мишей з нокаутом ApoE. Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2001, 21(12): 2032-2038.
[2]. Кладер JW. Відкриття езетимібу: погляд ззовні рецептора. J Med Chem, 2004, 47(1): 1-9.
[3]. Протягом A, Доусон HD, Харрісон EH. Транспорт каротиноїдів знижується, а експресія транспортерів ліпідів SR-BI, NPC1L1 і ABCA1 знижується в клітинах Caco-2, оброблених езетимібом. J Nutr, 2005, 135(10): 2305-2312.

опис

Езетиміб (SCH 58235) є потужним інгібітором всмоктування холестерину. Езетиміб є інгібітором Німана-Піка С1-подібного1 (NPC1L1) і є потужним активатором Nrf2.

In Vitro

Езетиміб (Eze) діє як потужний активатор Nrf2, не викликаючи цитотоксичності. Езетиміб посилює трансактивацію Nrf2, як виявлено за допомогою репортерного аналізу люциферази. Езетиміб також посилює регуляцію цільових генів Nrf2, включаючи GSTA1, гемоксигеназу-1 (HO-1) і Nqo-1 в клітинах Hepa1c1c7 і MEF. Езетиміб посилює регуляцію цільових генів Nrf2 у клітинах Nrf2+/+ MEF, тоді як ця індукція повністю блокується в клітинах Nrf2-/- MEF. У сукупності езетиміб діє як новий індуктор Nrf2 незалежним від АФК способом [1]. Гепатоцити людини huh7 попередньо обробляють езетимібом (10μM, 1 год) та інкубували з пальмітиновою кислотою (РА, 0,5 мМ, 24 години) для індукування стеатозу печінки. Лікування езетимібом суттєво знижує рівень тригліцеридів (ТГ), що підвищується ПА, що узгоджується з нашим дослідженням на тваринах. Лікування ПА призвело до приблизно 20% зниження експресії мРНК ATG5, ATG6 і ATG7, яка була збільшена лікуванням езетимібом. Крім того, лікування езетимібом суттєво збільшило індуковане ПА зниження кількості білка LC3[2].

MCE незалежно не підтвердила точність цих методів. Вони лише для довідки.

Введення езетимібу (Eze) зменшує вагу печінки мишей, яких годували дієтою з дефіцитом метіоніну та холіну (MCD). Це узгоджується зі сприятливим впливом езетимібу на стеатоз печінки. Гістологія печінки показує виражені численні макровезикулярні краплі жиру у мишей на дієті MCD, але лікування езетимібом помітно зменшує кількість і розмір цих крапель. Крім того, езетиміб значно послаблює фіброз печінки у мишей, яких годували дієтою MCD [1]. Рівні ліпідів у крові та печінці, включаючи ТГ, вільні жирні кислоти (ВЖК) і загальний холестерин (ЗХ), значно знижуються у щурів OLETF, які отримували езетиміб. Крім того, щури OLETF показують вищі рівні сироватки глюкози, інсуліну, HOMA-IR, TG, FFA та TC, ніж тварини LETF, які значно знижуються езетимібом. Крім того, гістологічний аналіз показав, що контрольні щури OLETF показали більші краплі ліпідів у гепатоцитах, ніж відповідні за віком контрольні щури LETO, які послаблюються введенням езетимібу [2].

Зберігання

Хімічна структура