Препаратталідомідбув відкликаний у 1960-х роках, оскільки він викликав руйнівні вади у новонароджених, але в той же час він широко використовувався для лікування розсіяного склерозу та інших видів раку крові, і може, разом зі своїми хімічними родичами, сприяти клітинному руйнуванню двох специфічних білків, які є членами сімейство звичайних білків (факторів транскрипції), які не містять ліків, мають специфічний молекулярний малюнок, мотив цинкового пальця C2H2.

У нещодавньому дослідженні, опублікованому в міжнародному журналі Science, вчені з Інституту Боулдер Массачусетського технологічного інституту та інших установ виявили, що талідомід і споріднені препарати можуть стати відправною точкою для дослідників для розробки нового типу протиракової сполуки, яка, як очікується, буде спрямована приблизно на 800 фактори транскрипції, які мають однаковий мотив. Фактори транскрипції зв’язуються з ДНК і координують експресію багатьох генів, які часто є специфічними для певних типів клітин або тканин; ці білки асоціюються з багатьма видами раку, коли вони йдуть не так, але дослідники виявили, що може бути важко націлити їх для розробки ліків, оскільки фактори транскрипції часто пропускають місця, де молекули ліків вступають з ними в безпосередній контакт.

Талідомід і його хімічні родичі помалідомід і леналідомід можуть опосередковано атакувати свої мішені, залучаючи білок під назвою цереброн - два фактори транскрипції, які мають C2H2 ZF: IKZF1 і IKZF3. Cereblon — це специфічна молекула, яка називається убіквітинлігазою E3 і може мітити специфічні білки для розкладання клітинною системою кровообігу. За відсутності талідоміду та його родичів cereblon ігнорує IKZF1 та IKZF3; в їх присутності це сприяє розпізнаванню цих факторів транскрипції та їх позначенню для обробки.

Нова роль дляцедавнійліки

Геном людини здатний кодувати приблизно 800 факторів транскрипції, таких як IKZF1 і IKZF3, які здатні переносити певні мутації в мотиві C2H2 ZF; виявлення конкретних факторів, які можуть допомогти в розробці ліків, може допомогти дослідникам виявити, чи інші подібні фактори транскрипції сприйнятливі до препаратів, подібних до талідоміду. Якби будь-який препарат, подібний до талідоміду, був присутній, дослідники могли б визначити точні властивості C2H2 ZF, які спостерігав протеїн cereblon, який потім перевіряв здатністьталідомід, помалідомід і леналідомід, щоб індукувати деградацію 6572 специфічних варіантів мотиву C2H2 ZF у клітинних моделях. Нарешті дослідники ідентифікували шість C2H2 ZF-вмісних білків, які стануть чутливими до цих препаратів, чотири з яких раніше не вважалися мішенями для талідоміду та його родичів.

Потім дослідники виконали функціональну та структурну характеристику IKZF1 та IKZF3, щоб краще зрозуміти механізми взаємодії між транскрипційними факторами, cereblon та їх талідомідом. Крім того, вони також провели 4661 мутаційну комп’ютерну модель, щоб з’ясувати, чи можна передбачити, що інші фактори транскрипції з’єднаються з мозком у присутності препарату. Дослідники вказали, що відповідним чином модифіковані препарати, подібні до талідоміду, повинні змусити cereblon позначати специфічні ізоформи фактора транскрипції C2H2 ZF, щоб змінити його призначення.